自閉症の原因〜過去の総論から

まとめ：自閉症は多因子の複雑な組み合わせによって発病します。単一の原因では説明出来ません。

2012年にChasteらは、自閉症が遺伝的要因と環境的要因の組み合わせから生じる複雑な障害であることを報告しています。自閉症の遺伝的原因の知識における目覚ましい進歩は、遺伝学の分野でなされた多大な努力の結果です。自閉症スペクトラムに寄与する特定の対立遺伝子の同定は、自閉症パズルに重要なピースを提供しました。しかし、多くの疑問は未回答のままであり、最近の結果によって新しい疑問が提起されています。さらに、自閉症のリスクに対する環境要因の重要な寄与を裏付ける証拠の量を考えると、環境要因の調査を強化する必要があることは今や明らかです。

2013年にGrabrucherは、遺伝的要因が自閉症の発生の主な原因である可能性がありますが、すべてのケースを完全に説明できるわけではなく、自閉症関連遺伝子の特定の組み合わせに加えて、特定の環境要因が自閉症の発症を引き起こす危険因子として機能する可能性があることを考察しました。したがって、自閉症における環境要因の役割は重要な研究分野であり、最近のデータについてこのレビューで説明します。興味深いことに、多くの環境リスク要因が相互に関連しており、それらの考察と比較検討によって、分子レベルだけでなく文脈レベルでも、仮説を提示できる可能性があることを示しています。たとえば、免疫系と亜鉛ホメオスタシスの崩壊の両方が、自閉症のシナプス伝達に影響を与える可能性があります。さらに、亜鉛ホメオスタシスを介した自閉症の発症につながるすでに十分に説明された遺伝子経路への影響の可能性があります。

2014年にLyallらは、自閉症に関連する喫煙とアルコールのこれまでの証拠は弱く、より厳密に実施された研究が必要です。母体の出生前のビタミン、葉酸、および脂肪酸の摂取の証拠は示唆的ですが、再検証とさらなる研究が必要です。大気汚染に関する文献は一貫性を示しており、重金属や粒子状物質に関連する自閉症のリスクが中程度に増加することを示唆していますが、測定精度と起こりうる交絡因子（原因と結果の両方に影響を与えるような第三の因子）に対処する必要があります。

2016年にMatelskiらは、自閉症は、重要な発達過程を変えるために臨界期（妊娠中の期間の中で器官形成期の中で各器官の催奇形性感受性が最も高い時期）に作用するさまざまな遺伝的、環境的、そしておそらく免疫学的要因の影響を受けることを考察しました。これらは複数の体内システムに影響を与える可能性があり、自閉症を定義する社会的および行動的欠陥の症状として現れます。個人の遺伝的感受性との関連での環境曝露の相互作用は、それぞれの場合で異なって現れて、不均一な表現型と障害内のさまざまな併存症状をもたらします。これはまた、根底にある遺伝子と曝露プロファイルを解明することを非常に困難にしましたが、この分野では進歩が見られます。一部の医薬品、毒物、代謝および栄養因子は、疫学研究で、特に出生前の期間に自閉症のリスクが高まることが確認されています。妊娠中の母体感染、胎児の脳タンパク質に対する自己抗体、家族性自己免疫疾患などの免疫学的危険因子は、自閉症患者の免疫異常と同様に、複数の研究で一貫して観察されています。

2017年にWangらは、現在のメタアナリシスは、自閉症を伴ういくつかの出生前、周産期、および出生後の要因間の関係を確認しました。この研究は、自閉症のリスクを高める可能性のある約40の出生前、周産期、および出生後の要因を特定しました。これらの要因は、自閉症の発症に役割を果たすために、他の補因子と相互作用または組み合わせて寄与する可能性があります。これらすべての要因を個別に調べたために、これらの要因が原因であるのか、自閉症の発症に二次的な役割を果たすのかはまだ不明でした。私たちの発見を検証し、単一の要因ではなく、自閉症に対する複数の要因の影響を調査するには、さらなる研究が必要です。

2017年にModabbemiaらは、最近の研究によれば、自閉症スペクトラム障害の原因の40〜50％は、環境要因によって決定される可能性を報告しました。現在のエビデンスは、ワクチン接種、母親の喫煙、チメロサール曝露、そしておそらく生殖補助医療を含むいくつかの環境要因が自閉症のリスクとは無関係であることを示唆しています。外傷または虚血および低酸素症に関連する出産合併症は自閉症との強い関連を示していますが、母体の肥満、母体の糖尿病、帝王切開などの他の妊娠関連の要因は自閉症のリスクとの弱い関連を示しています。さらに、SSRIまたは帝王切開の母親による使用などの要因は、母親の健康状態による影響を示している可能性があります。栄養素に関するレビューでは、葉酸とオメガ3の有益な効果について、限られた有用な情報や決定的な情報が得られていませんが、ビタミンD欠乏症は自閉症の子供によく見られるようです。有毒元素に関する研究は、その設計によって大きく制限されていますが、いくつかの重金属（最も重要な無機水銀と鉛）と自閉症との関連については十分な証拠があり、さらなる調査が必要です。自閉症の心理社会的危険因子に関するレビューは少なく、系統的レビューで自閉症との関連を示した唯一の要因は母親が移民であることです。自閉症の環境危険因子の生物学的基盤が議論されていますが、非因果関係（交絡因子）の検討、遺伝子関連効果、酸化ストレス、炎症、低酸素/虚血、内分泌かく乱、神経伝達物質の変化、およびシグナル伝達経路への干渉が含まれる可能性があります。自閉症のリスク要因の将来の研究は、発達心理病理学アプローチ、前向きデザイン、正確な曝露測定、重要な発達期間に関連する曝露の信頼できるタイミングから恩恵を受け、遺伝的に情報に基づいたデザインを使用することによって遺伝子と環境の間の動的相互作用を考慮に入れる必要があります。

2018年にHisle-Gormanらは、自閉症は、出生前、周産期、および新生児のさまざまな要因と関連しており、母体の薬物使用と新生児の発作と最も大きな関連があることを報告しました。大規模な代表的なサンプル内で、自閉症と複数の出生前、周産期、および新生児の要因との関連を確認しました。自閉症と新生児の脳損傷、母体の薬物使用、および母体の年齢との関連は、さらなる調査が必要です。私たちの結果は、自閉症の起源が多因子であるという理論を支持しています。単一の要因がリスクを増大させる可能性がある一方で、単一の統一された曝露がスペクトル全体のリスクを説明することは出来そうにありません。

2019年にKimらは、説得力のあるエビデンスとしては、年齢やメタボリックシンドロームの特徴などの母体の要因が自閉症スペクトラム障害のリスクに関連していることを示唆しています。妊娠中のSSRIの使用も、曝露群と非曝露群を比較した場合、このようなリスクと関連していましたが、妊娠中の母親の抗うつ薬の使用も自閉症スペクトラム障害のリスクが高いことと関連していたことを考えると、この関連は他の交絡因子（原因にも結果にも影響を与えうる第3の因子）の影響を受ける可能性があります。これまでの研究からの発見は、1つの可能性のある交絡因子が母体の精神障害の根底にあることを示唆しています。

2019年にChengらは、葉酸、オメガ-3、ビタミンD3欠乏の補給 、環境毒素の回避、免疫力の増強、および長期の授乳はすべて、ASDを含む有害な妊娠転帰の減少の可能性に関連していると報告しています。妊娠の結果を改善するための個々の要素と乳児期の医療行為に対するいくつかの制御されていない先入観の研究は、複数の介入が自閉症を発症するリスクがある妊娠の結果を改善する可能性があることを示唆しています。

2020年にNadeemらは、遺伝子発現と遺伝子変異、環境汚染、金属イオン蓄積、農薬への曝露、免疫不全、ウイルス感染、母親の年齢、健康、精神状態、母親の胎児との相互作用、母子の予防接種、および腸内細菌叢が議論されていることを報告しました。これらの危険因子は、独立してまたは相乗的に自閉症の発症に寄与し、自閉症患者に見られる幅広い特徴につながる可能性があります。広範囲の危険因子の変動する量的影響は、各自閉症の個人に独特の特徴のセットをもたらすかもしれません。ただし、さまざまな病因の要因の複合的な影響の背後にある正確なメカニズムがどのように治療を妨げるかはよく理解されていません。

2020年にStyleらは、自閉症の経済的損失のコストが、糖尿病などの「サイレントエピデミック」の最近の推定値と同等であることを考察しました。まだやるべきことがたくさんありますが自閉症を理解し、治療するために、今取れる重要なステップがあります。まず、継続的な意識向上プログラムにより、子供はできるだけ早く診断され、治療されるべきです。第二に、出生前および妊娠前の環境要因の認識、近親婚に対する推奨事項、最適な母親の栄養に関する情報、毒素や汚染物質への曝露を制限することの重要性があります。最後に、遺伝子スクリーニングの拡大、および出生後早期乳児の摂食、栄養、アイコンタクトのモニタリングは、可能な限り早期の治療を提供するのに役立ちます。