アルツハイマー病の血液マーカー

まとめ：アルツハイマー病の血液マーカーとして、トランスサイレチン、アルブミン、補体C3、アポリポタンパク質A1、アポリポタンパク質C1、α-1-アンチトリプシン、α-2-マクログロブリン、アポリポタンパク質 E、クラステリン、ヘモペキシンなどがあります。

軽度認知障害 （MCI, Mild Cognitive Impairment） の高齢者は、症例の50%から70%の割合で、アルツハイマー病 の特徴を持っており、その後5年から7 年以内に認知症を発症します。Aβ1-42、t-tau、p-tau などの脳脊髄液マーカーは、アルツハイマー病の臨床診断をサポートする貴重なマーカーです。ただし、これらのマーカーは疾患の進行に敏感ではなく、アルツハイマー病の重症度を監視するために使用することはできません。イソプロスタン F2 については、その増加がアルツハイマー病の進行および重症度と相関しているといういくつかの証拠が存在します。(2009, Peterson)(2011, Drango)

アルツハイマー病の血液中のバイオマーカーについても総論が出ています。(2011, Humpel)(2020, Zou)(2022, Teunissen)

トランスサイレチン（transthyretin）は、主に肝臓と脈絡叢によって合成され、それぞれ血液と脳脊髄液に分泌されるホモ四量体タンパク質であり、チロキシンとレチノール (後者は結合による) の輸送タンパク質としての機能が特に認められています。

遅発型アルツハイマー病患者90人と同年齢の非認知症対照群50人のトランスサイレチンの血漿タンパク質レベルをイムノブロッティングで調べたところ、対照群と比較してアルツハイマー病の血漿トランスサイレチンレベルが低いことがわかりました（p = 0.004）。次に、軽度から重度のアルツハイマー病の被験者を含む、より大きな独立したコホート（n = 270）で、酵素結合免疫吸着アッセイにより血漿トランスサイレチンを定量化しました。血漿トランスサイレチンレベルは、急速な認知機能低下および重度の認知障害を伴うアルツハイマー病症例で有意に低かった。回帰分析では、血漿トランスサイレチンレベルもその後の 6 か月にわたる認知機能の低下を予測することが示されました。(2012, Velayudhan)

アルツハイマー病は、脳間質におけるアミロイドβペプチド（Aβ）の細胞外蓄積を特徴とする神経変性疾患です。ヒト血清アルブミン （HSA） は、血漿中の Aβ の 95% に結合し、末梢組織のプラーク形成を阻害すると考えられています。しかし、脳脊髄液中の Aβ の結合におけるアルブミンの役割は、ほとんど見過ごされてきました。ここでは、Aβ(1-40) と Aβ(1-42) 原線維の成長に対する HSA の影響を調べます。マイクロモルの脳脊髄液レベルでは、HSA が Aβ 線維化の動力学を阻害し、ラグタイムを大幅に増加させ、生成される線維の総量を減少させることを示します。さらに、生成されたアミロイド線維の量は、アルブミンに競合的に結合していないAβの割合と直接相関することを示しています。

HSA に対する Aβ の親和性は顕著ではないと考えられていますが ( Kd = 5 μ m )、CSF 中のアルブミンのレベルと 3 μ mの脳間質では、CSF 中の Aβ の 40% がアルブミンに結合します。アルブミンに結合したこの Aβ が非線維性形態で捕捉され、線維を形成するために利用できる Aβ の量が減少することを示します。さらに、私たちの繊維成長研究に基づいて、CSF 中のアルブミンのわずかな変動が、CSF および脳間質における細胞外線維形成の量を調節する可能性があります。現在、HSA は、アルブミン血漿交換スケジュールを使用して血漿中の Aβ レベルを低下させる第 II 相臨床試験で有望性を示しています。Aβ は動的平衡状態にあり、血液脳関門を通過できるため、血漿中の Aβ プールの減少は、CSF 中の Aβ レベルを低下させます。(2012, Stanyon)

アポリポタンパク質A1（ApoA1）がCSF中 で高く、血漿 で低いことは、主観的認知機能低下（SCD） を伴う APOE ɛ4 キャリアの臨床的進行のリスク増加と関連しています。ApoA1 が アルツハイマー病の初期段階に関与している可能性があることを示唆しています。(2017, Slot)

血清アポリポタンパク質C1（ApoC1）が 1 型または 2 型糖尿病、糖尿病性腎症、アルツハイマー病(2002, Ki)、糸球体硬化症、胃がんの予後マーカーであることが報告されています。(2019, Yi)

アルツハイマー病の発症と進行を予測できる血液ベースのタンパク質バイオマーカー、またはタンパク質バイオマーカーのセットは、非常に有用です4 つの候補バイオマーカーが アルツハイマー病関連の表現型と関連していることがわかっています。それはα-1-アンチトリプシン、α-2-マクログロブリン、アポリポタンパク質 E、および補体 C3です。(2014, Kiddle)

NFκB/C3/C3aR シグナル伝達を介したニューロン - グリア相互作用の調節不全は、アルツハイマー病のシナプス機能不全に寄与する可能性があり、C3aR アンタゴニストは治療的に有益である可能性があります。(2015, Lian)

NF-κB（エヌエフ・カッパー・ビー、核内因子κB、nuclear factor-kappa B）は転写因子（刺激に応じて、対象とするDNAのmRNAへのコピー（転写）を開始あるいは停止させるタンパク質の一群）として働きます。

NF-κBはストレスやサイトカイン、紫外線等の刺激により活性化されます。NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなどの数多くの生理現象に関与しています。

初期の病理学的段階でのアルツハイマー病マウスモデルの血清タンパク質の有意な変化を明らかにし、CoQ10の投与が血清タンパク質のこれらの変化を調節できるCoQ10によって調節されるタンパク質の中で、クラステリンとα-2-マクログロブリンは早期アルツハイマー病の潜在的なタンパク質バイオマーカーとして役立つ可能性があります。(2014, Sui)

骨格筋萎縮によってアルツハイマー病の進行が加速することが知られています。アルツハイマー病のマウスモデルの研究で、骨格筋萎縮が筋肉分泌ヘモペキシンを介して記憶障害の発症させることが報告されています。(2021, Nagase)